Unterfranken liegt im Nordwesten Bayerns im fränkischen Teil des Freistaats und ist sowohl ein Bezirk als auch ein Regierungsbezirk. Es grenzt im Süden und Westen an die Länder Baden-Württemberg (Regierungsbezirke Karlsruhe und Stuttgart) und Hessen (Regierungsbezirke Darmstadt und Kassel), im Norden an den Freistaat Thüringen und im Osten an die bayerischen Regierungsbezirke Oberfranken und Mittelfranken.
Der Name Unterfranken bezieht sich auf die relative Position am Main. Unterfranken liegt an dessen Unterlauf, Oberfranken am Oberlauf und Mittelfranken dazwischen. Diese Benennung geht zurück auf die Bildung des „Mainkreises“ im Zuge der von Graf Montgelas 1808 verfassten Konstitution des Königreichs Bayern. Die Einteilung der Territorien wurde dem französischen Vorbild angeglichen und orientierte sich primär an Flussnamen. Da der Main Unterfranken durchfließt, wird die Region besonders von den Einheimischen auch als „Mainfranken“ (und „Weinfranken“ wegen des Weinbaus) bezeichnet.
Verwaltungssitz des Bezirks und gleichzeitig Sitz der Bezirksregierung ist Würzburg. Der geographische Mittelpunkt liegt auf dem Gebiet der Gemarkung Büchold.